Em Indiana Jones e a Relíquia do Destino, Indiana Jones (Harrisson Ford), famoso arqueólogo, professor e aventureiro, embarca em mais uma missão inesperada. Neste retorno do herói lendário, Indiana Jones encontra-se em uma nova era, se aproximando da aposentadoria.
Ele luta para se encaixar em um mundo que parece tê-lo superado. Mas quando as garras de um mal muito familiar retornam na forma de um antigo rival, Indiana Jones deve colocar seu chapéu e pegar seu chicote mais uma vez para garantir que um antigo e poderoso artefato não caia nas mãos erradas.
Mas, desta vez, ele tem o sangue de uma nova geração para o ajudar nas suas descobertas e na sua luta contra o vilão Jürgen Voller (Mads Mikkelsen). Acompanhado de Helena Shaw (Phoebe Waller-Bridge), o arqueólogo corre contra o tempo para recuperar o item que pode mudar o curso da história.